سلول های بنیادی در بیماری های سیستم عصبی مرکزی

سلول های بنیادی در بیماری های سیستم عصبی مرکزی: استراتژی های درمانی امیدوارکننده

Central nervous system (CNS) diseases are a leading cause of death and disability. Due to CNS neurons have no self-renewal and regenerative ability as they mature, their loss after injury or disease is irreversible and often leads to functional impairments. Unfortunately, therapeutic options for CNS diseases are still limited, and effective treatments for these notorious diseases are warranted to be explored. At present, stem cell therapy has emerged as a potential therapeutic strategy for improving the prognosis of CNS diseases. Accumulating preclinical and clinical evidences have demonstrated that multiple molecular mechanisms, such as cell replacement, immunoregulation and neurotrophic effect, underlie the use of stem cell therapy for CNS diseases. However, several issues have yet to be addressed to support its clinical application. Thus, this review article aims to summarize the role and underlying mechanisms of stem cell therapy in treating CNS diseases. And it is worthy of further evaluation for the potential therapeutic applications of stem cell treatment in CNS disease.

بیماری های سیستم عصبی مرکزی (CNS) عامل اصلی مرگ و میر و ناتوانی هستند. با توجه به اینکه نورون های CNS در هنگام بلوغ توانایی خود تجدید و بازسازی ندارند، از دست دادن آنها پس از آسیب یا بیماری غیرقابل برگشت است و اغلب منجر به اختلالات عملکردی می شود. متأسفانه، گزینه‌های درمانی برای بیماری‌های CNS هنوز محدود است و درمان‌های مؤثر برای این بیماری‌های بدنام باید مورد بررسی قرار گیرند. در حال حاضر، درمان با سلول های بنیادی به عنوان یک استراتژی درمانی بالقوه برای بهبود پیش آگهی بیماری های CNS ظاهر شده است. انباشته شدن شواهد بالینی و بالینی نشان داده است که مکانیسم‌های مولکولی متعدد، مانند جایگزینی سلول، تنظیم ایمنی و اثر نوروتروفیک، زمینه ساز استفاده از درمان با سلول‌های بنیادی برای بیماری‌های CNS است. با این حال، هنوز چندین مسئله برای حمایت از کاربرد بالینی آن مورد بررسی قرار نگرفته است. بنابراین، این مقاله مروری با هدف خلاصه کردن نقش و مکانیسم های اساسی درمان با سلول های بنیادی در درمان بیماری های CNS است. و ارزش ارزیابی بیشتر برای کاربردهای درمانی بالقوه درمان سلول های بنیادی در بیماری CNS را دارد.

CNS diseases are among the most prevalent disorders affecting the nervous system, leading to irreversible damage and loss of functionality(Menorca et al., 2013; Walshe, 2014). These diseases are associated with high mortality and disability rates, imposing a significant burden on society(Feigin et al., 2021). Traditionally, it was believed that the neurons in the CNS of adult mammals lacked the ability to regenerate spontaneously following injury(Huebner and Strittmatter, 2009). Furthermore, the therapeutic options for CNS diseases are often impeded by the complex and incompletely understood mechanisms underlying their pathogenesis(Sakowski and Chen, 2022). Neurodegenerative diseases, in particular, involve intricate interactions among multiple cell types and metabolic processes within a complex microenvironment(Dugger and Dickson, 2017). Similarly, CNS injuries such as stroke, spinal cord injury (SCI), and traumatic brain injury (TBI) trigger a cascade of detrimental events that profoundly impact neurological health(Uyeda and Muramatsu, 2020). Consequently, there is a pressing need for therapeutic strategies that can facilitate the restoration of neurological function in the CNS.

بیماری‌های CNS از شایع‌ترین اختلالاتی هستند که بر سیستم عصبی تأثیر می‌گذارند و منجر به آسیب غیرقابل برگشت و از دست دادن عملکرد می‌شوند (Menorca et al., 2013; Walshe, 2014). این بیماری ها با نرخ بالای مرگ و میر و ناتوانی همراه هستند و بار قابل توجهی را بر جامعه تحمیل می کنند (Feigin et al., 2021). به طور سنتی، اعتقاد بر این بود که نورون‌های موجود در CNS پستانداران بالغ فاقد توانایی بازسازی خود به خود به دنبال آسیب هستند (Huebner and Strittmatter، 2009). علاوه بر این، گزینه‌های درمانی برای بیماری‌های CNS اغلب توسط مکانیسم‌های پیچیده و ناقص شناخته‌شده در زمینه پاتوژنز آن‌ها با مانع مواجه می‌شوند (Sakowski و Chen، 2022). بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، به‌ویژه، شامل فعل و انفعالات پیچیده بین انواع سلول‌های متعدد و فرآیندهای متابولیکی در یک ریزمحیط پیچیده است (داگر و دیکسون، 2017). به طور مشابه، صدمات CNS مانند سکته مغزی، آسیب نخاعی (SCI) و آسیب مغزی تروماتیک (TBI) باعث ایجاد یک آبشار از رویدادهای مضر می شود که به شدت بر سلامت عصبی تأثیر می گذارد (Uyeda and Muramatsu، 2020). در نتیجه، نیاز مبرمی به استراتژی‌های درمانی وجود دارد که بتواند ترمیم عملکرد عصبی در CNS را تسهیل کند.

Stem cell therapy has garnered considerable attention as a prospective treatment modality for CNS diseases. The utilized stem cells encompass embryonic stem cells (ESCs), induced pluripotent stem cells (iPSCs), neural stem cells (NSCs), mesenchymal stem cells (MSCs), and other stem cell variants(Liau et al., 2020; Zhou et al., 2021; Huang et al., 2021). Extensive research has focused on investigating the application of stem cell therapy in numerous neurodegenerative diseases and CNS injuries, with relatively limited exploration in the context of tumors and infections(Huo et al., 2014; Gao et al., 2020). Extensive investigations have delved into the potential mechanisms underlying the protective role of stem cells, including their secretory function, anti-inflammatory properties, and capacity for cellular replacement(Xian et al., 2019; De Gioia et al., 2020; Ford et al., 2020

درمان با سلول های بنیادی به عنوان یک روش درمانی آینده نگر برای بیماری های CNS توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است. سلول‌های بنیادی مورد استفاده شامل سلول‌های بنیادی جنینی (ESCs)، سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs)، سلول‌های بنیادی عصبی (NSCs)، سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) و سایر انواع سلول‌های بنیادی هستند (Liau et al., 2020; Zhou et al. .، 2021؛ هوانگ و همکاران، 2021). تحقیقات گسترده ای بر روی بررسی کاربرد درمان با سلول های بنیادی در بسیاری از بیماری های تخریب کننده عصبی و آسیب های CNS، با کاوش نسبتاً محدود در زمینه تومورها و عفونت ها متمرکز شده است (Huo et al., 2014; Gao et al., 2020). تحقیقات گسترده در مورد مکانیسم‌های بالقوه نقش محافظتی سلول‌های بنیادی، از جمله عملکرد ترشحی، خواص ضد التهابی، و ظرفیت جایگزینی سلولی آنها را بررسی کرده است (Xian et al., 2019; De Gioia et al., 2020; Ford et al. .، 2020).

Mesenchymal stem cells

MSCs possess the ability for self-renewal and multi-directional differentiation into various cell types, and they can be derived from nearly any type of tissue(Ding et al., 2011). Among them, bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BM-MSCs) have been extensively investigated and demonstrated their capacity to differentiate into neurons or glial cells, facilitating the replacement of damaged cells in brain tissue(Alexanian et al., 2008; Yan et al., 2013). Additionally, MSCs exert a neuroprotective function through the secretion of neurotrophic growth factors and other mechanisms(Wakabayashi et al., 2010). The mechanisms underlying the therapeutic effects of MSCs have been widely explored in neurological disorders, such as TBI and SCI(Wang et al., 2017; Shao et al., 2019

سلول های بنیادی مزانشیمی

سلول های بنیادی مزانشیمی توانایی خود نوسازی و تمایز چند جهته به انواع سلولی را دارند و می توانند تقریباً از هر نوع بافتی مشتق شوند (دینگ و همکاران، 2011). در میان آنها، سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق از مغز استخوان (BM-MSCs) به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته اند و توانایی خود را برای تمایز به سلول های عصبی یا سلول های گلیال نشان داده اند و جایگزینی سلول های آسیب دیده در بافت مغز را تسهیل می کنند (Alexanian et al., 2008; Yan et al. همکاران، 2013). علاوه بر این، سلول‌های بنیادی مزانشیمی از طریق ترشح فاکتورهای رشد نوروتروفیک و مکانیسم‌های دیگر عملکرد محافظتی عصبی را اعمال می‌کنند (Wakabayashi et al., 2010). مکانیسم های زیربنایی اثرات درمانی سلول های بنیادی مزانشیمی به طور گسترده در اختلالات عصبی، مانند TBI و SCI مورد بررسی قرار گرفته است (وانگ و همکاران، 2017؛ شائو و همکاران، 2019).

Stem cell therapies for neurodegenerative diseases

Stem cell therapy has emerged as a valuable approach in the treatment of various CNS diseases, particularly neurodegenerative diseases. Neurodegenerative diseases are characterized by the progressive degeneration and loss of neurons in terms of structure, function, or quantity(Yuan and Yankner, 2000). PD, AD, and ALS are the three main neurodegenerative diseases(Checkoway et al., 2011). The current drug treatments and surgical interventions for neurodegenerative diseases are unable to effectively halt the degenerative processes(Sudhakar and Richardson, 2019). Nowadays, stem cell therapy offers promising strategies for addressing a wide range of neurodegenerative diseases(Sakthiswary and Raymond, 2012

درمان با سلول های بنیادی برای بیماری های عصبی

درمان با سلول های بنیادی به عنوان یک رویکرد ارزشمند در درمان بیماری های مختلف CNS، به ویژه بیماری های نورودژنراتیو ظاهر شده است. بیماری های عصبی با انحطاط پیشرونده و از دست دادن نورون ها از نظر ساختار، عملکرد یا کمیت مشخص می شوند (Yuan and Yankner, 2000). PD، AD و ALS سه بیماری اصلی تخریب کننده عصبی هستند (Checkoway et al., 2011). درمان‌های دارویی و مداخلات جراحی فعلی برای بیماری‌های عصبی قادر به متوقف کردن مؤثر فرآیندهای دژنراتیو نیستند (سوداکار و ریچاردسون، 2019). امروزه، درمان با سلول های بنیادی استراتژی های امیدوارکننده ای را برای رسیدگی به طیف گسترده ای از بیماری های عصبی ارائه می دهد (Sakthiswary and Raymond، 2012).

Parkinson’s disease

PD is a prevalent progressive neurodegenerative disorder characterized by a deficiency of dopamine (DA) in the striatum, primarily due to the loss of DA-producing neurons located in the substantia nigra(Buddhala et al., 2015). The current primary treatment approach for PD involves the administration of levodopa, a precursor of DA, to compensate for the DA deficiency resulting from the destruction of dopaminergic neurons(Jankovic and Tan, 2020). While drug treatment can alleviate symptoms, it does not halt or reverse the progression of neurodegeneration(Reich and Savitt, 2019).
The transplantation of human embryonic dopaminergic neurons into the striatum of PD patients holds promise as a potential treatment(Freed et al., 2001). Transplanted stem cells have demonstrated survival in patients with severe PD, successfully differentiating into functional DA neurons and continuing DA production(Piccini et al., 1999). However, the clinical effectiveness of stem cell transplantation remains variable, possibly due to differences among transplanted cells(Olanow et al., 2003). Despite existing challenges in generating the appropriate type of DA neurons and improving conditions to enhance the survival of transplanted cells, there is optimism regarding the potential of stem cells to induce the generation of functional DA neurons and serve as a form of cell therapy(Kim, 2011

بیماری پارکینسون

PD یک اختلال عصبی پیشرونده شایع است که با کمبود دوپامین (DA) در جسم مخطط مشخص می‌شود، در درجه اول به دلیل از دست دادن نورون‌های تولیدکننده DA واقع در جسم سیاه (Buddhala et al., 2015). رویکرد درمانی اولیه فعلی برای PD شامل تجویز لوودوپا، یک پیش ساز DA، برای جبران کمبود DA ناشی از تخریب نورون‌های دوپامینرژیک است (Jankovic and Tan, 2020). در حالی که درمان دارویی می تواند علائم را کاهش دهد، اما پیشرفت تخریب عصبی را متوقف یا معکوس نمی کند (ریچ و ساویت، 2019).
پیوند نورون های دوپامینرژیک جنینی انسان به جسم مخطط بیماران PD به عنوان یک درمان بالقوه نویدبخش است (Freed et al., 2001). سلول‌های بنیادی پیوندی بقای خود را در بیماران مبتلا به PD شدید نشان داده‌اند و با موفقیت به نورون‌های DA عملکردی تمایز می‌یابند و تولید DA را ادامه می‌دهند (Piccini et al., 1999). با این حال، اثربخشی بالینی پیوند سلول‌های بنیادی، احتمالاً به دلیل تفاوت‌های بین سلول‌های پیوندی، متغیر است (Olanow et al., 2003). علی‌رغم چالش‌های موجود در تولید نوع مناسب نورون‌های DA و بهبود شرایط برای افزایش بقای سلول‌های پیوندی، خوش‌بینی در مورد پتانسیل سلول‌های بنیادی برای القای تولید نورون‌های DA کاربردی و خدمت به عنوان نوعی سلول درمانی وجود دارد (کیم، 2011).

Alzheimer’s disease

AD is the most prevalent cause of dementia(Terry and Davies, 1980). The primary pathological mechanism of AD involves the accumulation of amyloid-β (Aβ) protein, leading to the degeneration and loss of neurons and synapses in various regions of the brain(Moreno-Jiménez et al., 2019; Huang et al., 2021). The cholinergic system plays a crucial role in the regulation of learning and memory. Hence, the use of acetylcholinesterase inhibitors (AChEI) can partially alleviate cognitive impairment in AD(Musiał et al., 2007). However, as drug therapy for AD is primarily palliative and does not slow down or reverse the progression of the disease, effective treatment options are needed to address the needs of AD patients(Park et al., 2020). Stem cell therapy for AD holds promise in meeting this requirement.

Transplantation of NSCs has shown promise in enhancing endogenous neurogenesis and preventing further cognitive decline, as evidenced by animal experiments(Lilja et al., 2015). However, the therapeutic potential of NSCs can be hindered by pathological high levels of oxidative stress, which can damage neurons and impair neurogenic effects(Huang et al., 2021). Current strategies primarily focus on directing the differentiation of NSCs into neurons and optimizing the microenvironmental components to enhance neurogenesis(Yu et al., 2020). Integration of NSC transplantation with gene editing, nanomaterials, drug interventions, and other approaches has been explored to improve the efficacy of stem cell therapy(Choi et al., 2018; Bhattarai et al., 2020; Yu et al., 2020). Nonetheless, transitioning from animal experiments to clinical applications still requires significant efforts and research endeavors

بیماری آلزایمر

AD شایع ترین علت زوال عقل است (تری و دیویس، 1980). مکانیسم پاتولوژیک اولیه AD شامل تجمع پروتئین آمیلوئید-β (Aβ) است که منجر به انحطاط و از بین رفتن نورون ها و سیناپس ها در مناطق مختلف مغز می شود (Moreno-Jiménez et al., 2019; Huang et al., 2021). ). سیستم کولینرژیک نقش مهمی در تنظیم یادگیری و حافظه دارد. از این رو، استفاده از مهارکننده‌های استیل کولین استراز (AChEI) می‌تواند تا حدی اختلال شناختی را در AD کاهش دهد (Musiał et al., 2007). با این حال، از آنجایی که درمان دارویی برای AD در درجه اول تسکین دهنده است و پیشرفت بیماری را کند یا معکوس نمی کند، گزینه های درمانی موثر برای رفع نیازهای بیماران AD مورد نیاز است (پارک و همکاران، 2020). درمان با سلول های بنیادی برای AD در برآوردن این نیاز نویدبخش است.
پیوند NSCها در افزایش نوروژنز درون زا و جلوگیری از زوال شناختی بیشتر، همانطور که توسط آزمایشات حیوانی مشهود است، نویدبخش بوده است (Lilja et al., 2015). با این حال، پتانسیل درمانی NSCs می تواند توسط سطوح پاتولوژیک بالای استرس اکسیداتیو، که می تواند به نورون ها آسیب برساند و اثرات نوروژنیک را مختل کند، متوقف شود (Huang et al., 2021). استراتژی‌های کنونی در درجه اول بر هدایت تمایز NSCها به نورون‌ها و بهینه‌سازی اجزای ریزمحیطی برای تقویت نوروژنز تمرکز دارند (Yu et al., 2020). ادغام پیوند NSC با ویرایش ژن، نانومواد، مداخلات دارویی و سایر رویکردها برای بهبود کارایی درمان با سلول های بنیادی مورد بررسی قرار گرفته است (چوی و همکاران، 2018؛ بهاتارای و همکاران، 2020؛ یو و همکاران، 2020). با این وجود، انتقال از آزمایش‌های حیوانی به کاربردهای بالینی همچنان به تلاش‌ها و تلاش‌های تحقیقاتی قابل توجهی نیاز دارد.

رفرنس:

Ying C, Zhang J, Zhang H, Gao S, Guo X, Lin J, Wu H, Hong Y. Stem cells in central nervous system diseases: Promising therapeutic strategies. Experimental Neurology. 2023 Sep 22:114543.

لینک مقاله:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014488623002285