درمان سرطان با تقویت درمان CAR T-cell

درمان سرطان با CAR T-cell

محققان راهی برای تقویت درمان با CAR T-cell ابداع کرده‌اند تا به طور بالقوه مطمئن شوند که سلول‌ها زودتر از موعد از بین نمی‌روند.
اگرچه درمان‌های سلول T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) نتایج بالینی امیدوارکننده‌ای را نشان داده‌اند، بهبودی پایدار همچنان محدود است.

برای گسترش کارایی سلول‌های CAR T، یک تقویت‌کننده CAR ایجاد می‌کنیم که شامل یک آنتی‌ژن سلول CAR T است که با یک مولکول تعدیل‌کننده ایمنی ترکیب شده است.

مطالعات

محققان دانشکده پزشکی هاروارد و موسسه سرطان دانا فاربر دریافته‌اند که چگونه می‌توان یک درمان انقلابی را به موقع تقویت کرد که سلول‌های ایمنی را در مبارزه با سرطان به کار می‌گیرد.

به طور بالقوه نقصی را دور می‌زند که به درمان اجازه می‌دهد قبل از از بین رفتن تمام سلول‌های بیمار محو شود.

محققان، محمد رشیدیان، استادیار ایمونولوژی سرطان در دانا فاربر و رادیولوژی در HMS، دانشجوی فوق دکتری طاها رخشانده‌ رو، و تیمشان پروتئین تقویت‌کننده‌ای ایجاد کردند که به طور انتخابی به سلول درمانی ضد سرطانی به نام سلول‌های CAR T انرژی می‌دهد.

این پروتئین نه تنها فعالیت ضد سرطانی سلول‌ها را افزایش می‌دهد، بلکه باعث توسعه سلول‌های T حافظه CAR نیز می‌شود. محافظت طولانی مدت در برابر سرطان، مشابه پاسخ ایمنی پس از عفونت آبله مرغان یا واکسیناسیون را فراهم می‌کند.

سلول درمانی

سرطان همچنان یک چالش مهم بهداشت جهانی است. یکی از علل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است که سالانه 10 میلیون مرگ را به خود اختصاص می دهد.

تشخیص زودهنگام، ابزارهای تشخیصی بهبود یافته و درمان‌های بهتر به افزایش نرخ بقای بسیاری از انواع سرطان کمک کرده است.

ایمونوتراپی، درمان‌های هدفمند و پزشکی شخصی به عنوان رویکردهای امیدوارکننده برای درمان سرطان ظاهر شده اند. گزینه‌های دقیق تر و موثرتری را برای بیماران فراهم می‌کنند. درمان با سلول T گیرنده آنتی ژن کایمریک (سلول درمانی CAR-T) یک شکل ابتکاری از ایمونوتراپی است که از قدرت سیستم ایمنی بدن برای درمان سرطان خونی استفاده می‌کند.

سلول درمانی CAR-T موفقیت قابل توجهی در درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL)، لنفوم منتشر سلول B (DLBCL) و لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) نشان داده است.

درمان سرطان با سلول درمانی CAR-T

درمان سرطان، سلول درمانی CAR-T، توسط تنظیم کننده‌های فدرال در سال 2017 تایید شد. این درمان با استخراج سلول‌های T ایمنی از بیماران و برنامه ریزی مجدد آنها با “گیرنده آنتی ژن کایمریک” (CAR) روی سطح سلول کار می‌کند. این گیرنده مانند یک قفل و کلید برای نشانگر پروتئین روی سطح سلول‌های سرطانی عمل می‌کند. این به سلول‌های CAR Tاجازه می‌دهد تا سلول‌های سرطانی را پس از تزریق مجدد به بدن شناسایی کرده و به آنها حمله کنند.

اما هنگامی که سلول‌های CAR Tبیشتر سرطان را پاک کردند، تعداد آنها به مرور زمان محو می‌شود و به سلول‌های بیمار باقی مانده اجازه تکثیر می‌دهد. به عنوان مثال، در مولتیپل میلوما، سرطان گلبول‌های سفید خون، درمان با سلول‌های CAR T بقای بیماران را در کوتاه‌مدت افزایش می‌دهد، اما نیمی از بیماران در عرض یک تا دو سال عود می‌کنند.

در عرض سه سال، اکثر بیماران شاهد عود سرطان خود هستند. این پیشرفت، که هنوز روی انسان آزمایش نشده است، با استفاده از مدل‌های مولتیپل میلوما در مطالعات پیش‌بالینی موش‌ها در کاری که توسط صندوق تحقیقات نوآوری Dana-Farber’s Innovation Research Award، موسسه پارکر برای ایمونوتراپی سرطان، و جایزه چالش درمانی Blavatnik حمایت می‌شود، ایجاد شد.

نتایج مطالعات

نتایج این مطالعه در مجله Nature Biotechnology منتشر شده است.

این روش باید در برابر سرطان‌های دیگر مفید باشد و مطالعاتی در حال انجام است. آن را در برابر سرطان خون و لنفوم آزمایش می‌کند. درمان با سلول CAR T یکی از مجموعه‌ای از درمان‌های سرطان نسبتاً جدید است که انقلابی در مراقبت ایجاد کرده است.

برخلاف جراحی سنتی، شیمی درمانی و پرتودرمانی، این روش درمانی سیستم ایمنی بدن را به سلاحی قدرتمند برای مبارزه با بیماری تبدیل می‌کند. پروتئین تقویت کننده به طور انتخابی سلول‌های CAR T را هدف قرار می‌دهد و فعالیت و ماندگاری آنها را افزایش می‌دهد.

این زوج دو سال پیش کار خود را با هدف توسعه روشی آغاز کردند که بتواند به سرعت به مراقبت بالینی تبدیل شود. محققان دیگر به مدت یک دهه با تمرکز بر مهندسی مجدد آنها برای افزایش طول عمر آنها در بدن، به مشکل طول عمر سلول‌های CAR Tپرداخته اند، استراتژی که تا حد زیادی کوتاهی کرده است.

رشیدیان و رخشنده رو به جای تغییر دادن سلول‌های CAR-T پس از تزریق و در زمان دلخواه، بر تحریک سلول‌های CAR-T تمرکز کردند.

شیوه مطالعاتی

آنها پروتئینی طراحی کردند که سلول‌هایCAR-T را هدف قرار داده و تحریک می‌کند.

گیرنده CAR بخش مهندسی شده سلول CAR T است که به آن اجازه می‌دهد تا سلول‌های سرطانی را با شناسایی نشانگر خاصی روی آن‌ها شناسایی کند.

پروتئین تقویت کننده، نشانگر سرطان را با مولکولی به نام IL-2 ترکیب می‌کند که فعالیت و ماندگاری سلول‌های T را افزایش می‌دهد.

IL-2 طوری طراحی شده است که ضعیف باشد، روی سلول‌های T طبیعی تأثیر نمی‌گذارد و از سمیت جلوگیری می‌کند.

از آنجایی که پروتئین تقویت کننده سلول‌های CAR T را هدف قرار می‌دهد، IL-2 ضعیف فعالیت آنها را از طریق نزدیکی افزایش می‌دهد.

آزمایش‌های بعدی

رخشنده رو گفت: «گاهی اوقات در علم، تفاوت‌های حاشیه‌ای را اینجا و آنجا می‌بینید، سپس آمار را انجام می‌دهید و اهمیت آن را می‌یابید. برای ما مثل شب و روز بود.

رخشانده رو گفت: آزمایش‌های بعدی با هدف روشن کردن سؤالات خاص در مورد این فرآیند انجام شد، اما چیزی که آنها را تحت تأثیر قرار داد تداوم پاسخ با وجود تغییر متغیرها بود.

نحوه عملکرد پروتئین تقویت‌کننده

رشیدیان گفت: برای جلوگیری از تحریک بیش از حد سلول‌های CAR T، پروتئین تقویت‌کننده را طوری تنظیم کرده‌اند که نیمه عمر گردشی کوتاهی داشته باشد، یعنی فقط دو ساعت قبل از اینکه از بدن پاک شود.

این کار به آن زمان می‌دهد تا سلول‌های CAR Tرا بدون تحریک بیش از حد آنها تحریک کند.

این امر همچنین امکان کنترل دقیق‌تر دوز را به محض شروع کارآزمایی‌های انسانی فراهم می‌کند – رشیدیان جستجوی بودجه برای آزمایش فاز 1 را برای سنجش اثربخشی و ایمنی آغاز کرده است.

رشیدیان گفت که با چنین طول عمر تقویت کننده گردش خون کوتاهی، محققان می توانند به راحتی دوزها را بر اساس نحوه پاسخ بیماران در کارآزمایی تنظیم کنند.

نجات جان بیماران

رشیدیان گفت: «این فراتر از آنچه ما انتظار داشتیم کار می‌کند. فوق العاده قوی است. من بسیار امیدوار هستم که این کار جان بیماران را نجات دهد.»